颠覆性“反转”策略：柔性链引导大环形成ETF市场服务门户，实现轮烷高效无金属合成
机械互锁分子（如轮烷和索烃）因其在分子机器、材料科学及传感领域的巨大潜力而备受关注。传统的轮烷合成通常依赖于“被动模板”策略，即大环分子内部需含有能与穿入的轴或其中间体相互作用的识别位点，通过热力学控制实现组装。2006年引入的“活性模板”合成法虽是一大进步，它利用金属离子或官能团通过大环空腔加速轴的形成，实现了动力学控制下的高效合成，但其有效性高度依赖于大环本身加速特定化学键形成的能力。然而，这种常规模式中，大环始终扮演着主动角色，这严重限制了可合成轮烷的结构多样性，尤其对大环本身的结构和官能团提出了苛刻要求。如何反转这一范式，让线性的轴分子主动引导大环在其周围形成，从而摆脱对大环特定官能团的依赖，是长期困扰化学家的一大挑战。
针对这一难题，曼彻斯特大学/华东师范大学David A. Leigh院士（英国皇家科学院院士，苏格兰皇家科学院院士，欧洲科学院院士）团队，成功开发出一种“反转无金属活性模板”策略。该策略的核心在于，利用柔性寡聚乙二醇（OEG）链作为轴，通过氢键作用加速酰胺键形成的大环化反应，使其选择性地在轴周围发生，高效构建[2]轮烷，产率最高可达70%。更重要的是，更长的OEG轴能迭代组装更高阶的[n]轮烷，成功实现了在同一根八聚乙二醇链上穿入多达四个大环，并获得了[5]轮烷的单晶结构。最后，通过对大环上酰胺基团的后期骨架编辑，还可获得结构极简的环烃-OEG轮烷，为合成传统方法难以企及的机械互锁分子开辟了全新路径。相关论文以“Inverted metal-free active template synthesis of rotaxanes via axle‑mediated macrocyclization”为题，发表在Nature Chemistry上，第一作者为Jiankang Zhong和Axel Troncossi。值得一提的是，David A. Leigh院士在同一天内连发两篇Nature Chemistry，详情可见同日发布的另一篇报道。
研究团队首先设计了模型反应：以双(4-硝基苯基)十八烷二酸酯1、对苯二甲胺2和末端带有大体积基团的七聚乙二醇链3为原料，在甲苯中反应。最初仅获得5%的[2]轮烷4，但当使用10当量的OEG链3时，产率提升至35%（图1c）。质谱和核磁共振氢谱证实了其互锁结构，且轮烷中酰胺N-H质子的显著低场位移（Δδ=+0.56 ppm）表明其与OEG链的氧原子存在氢键作用。对照实验排除了热力学驱动的“被动模板”机制：通过烯烃复分解闭环尝试合成轮烷7失败，而利用烯烃活化的二酯9与OEG链3和二胺2反应，却能成功得到[2]轮烷7（26%产率）。该轮烷在复分解催化剂作用下可解离为单独的轴和大环，确证了轴分子在动力学控制下促进了大环化反应（图2）。理论计算表明，OEG链采取“马蹄形”构象，通过氢键稳定了成环反应的过渡态，从而实现了这一“反转”活性模板合成。
图1 | 反转无金属活性模板轮烷合成。a，无金属活性模板轮烷合成20-29；大环上具有取向的官能团，使其通过空腔加速共价键形成的速率高于空腔外部。b，反转无金属活性模板合成：轴加速组分内共价键形成，使大环化反应在轴周围发生的速率快于其他分子内或分子间反应。c，由二酯1、二胺2和七聚乙二醇轴3通过反转无金属活性模板合成[2]轮烷4。d，二醇轴3（上）、轮烷4（中）和未穿入大环5（下）的部分¹H NMR谱图（600 MHz, CD₂Cl₂, 295 K）。e，m/z=1,167.8495 [4+Na⁺]的ESI(+)‑MS/MS串联质谱图（碰撞能50 eV），产生的碎片离子归属于大环5（m/z=437.3130, [5+Na⁺]）和轴3（m/z=753.5258, 739.5102；[3+Na⁺]和[3-CH₃+Na⁺]）。ESI(+)‑MS/MS：正离子电喷雾电离串联质谱；r.t.：室温。图c和d中的斜体数字和字母表示¹H NMR谱图中的氢原子归属。
图2 | 烯烃[2]轮烷7的合成及其通过烯烃复分解的解组装。a，路线A：在OEG轴3存在下，二烯烃6进行烯烃复分解关环反应。该反应仅得到大环8和烯烃低聚物；未检测到轮烷7。路线B：7的反转无金属活性模板合成。将烯烃二酯9（1.0当量）、二胺2（1.1当量）和OEG轴3（10当量）在甲苯（1 mM 9）中室温反应2周，得到[2]轮烷7（26%）和未穿入大环8（7%）。b，[2]轮烷7在Hoveyda-Grubbs二代催化剂（20 mol%）作用下，在CD₂Cl₂中于室温反应24小时，解组装为轴3（定量回收）、大环8（14%）和烯烃复分解低聚物。RCM：烯烃复分解关环；HG-II：Hoveyda-Grubbs二代催化剂。
在确认了反应原理后，团队系统考察了该反应的底物适用范围（图3）。他们合成了不同长度（乙二醇单元数n=1至20）和不同封端基团（dtBB、ttBPM、AM）的OEG链。结果发现，当OEG链过短（n=1）时，仅能检测到痕量轮烷；随着链长增加（n=2-3），产率逐步上升；当链长达到n≥4时，[2]轮烷产率趋于稳定。对于间苯二甲胺10，最优产率可达63-70%（轮烷36-40）。封端基团的体积和性质也影响产率：大体积的ttBPM基团因位阻效应会降低产率，而具有π-堆积能力的AM基团则可通过与大环的相互作用将产率提升至50%（轮烷50）。这些结果表明，轴链中至少需包含四个连续的乙二醇单元以提供足够的氢键作用来稳定过渡态（表1）。
图3 | 反转无金属活性模板[2]轮烷合成的底物范围。a，轴长度的变化。标准实验条件：1当量酯1，1.1当量二胺2或10，10当量dtBB、ttBPM或AM封端的OEG链，甲苯（1 mM），室温，2周。b，二胺2（上）或二胺10（下）与不同长度dtBB封端OEG链（n=1–7, 20）合成[2]轮烷4, 26-40。c，二胺2（上）或二胺10（下）与ttBPM封端OEG链（n=3, 6, 7）合成[2]轮烷41-46。d，二胺2（上）或二胺10（下）与AM封端OEG链（n=3, 6, 7）合成[2]轮烷47-52。
基于上述发现，研究团队进一步探索了利用长链OEG轴合成高阶轮烷的可能性（图4）。他们选用含八个乙二醇单元的轴16，通过“一锅法”反复补加大环构建单元1和10，成功分离出[2]轮烷39（45%）、[3]轮烷52（12%）、[4]轮烷53（4%）和[5]轮烷54（2%）。更令人惊叹的是，通过迭代合成策略，即从分离的[2]轮烷39出发，重复一锅法操作，可分别以55%的产率得到[3]轮烷52；从[3]轮烷52出发，仅需3天就能定量转化为[4]轮烷53；而从[4]轮烷53出发，24小时内即可定量转化为[5]轮烷54。核磁共振谱显示，随着轴上大环增多，大环间的酰胺-酰胺氢键作用逐渐取代了较弱的酰胺-醚作用，导致相关质子信号发生特征性位移。质谱分析也清晰显示了[5]轮烷逐级丢失大环的碎片峰。这种高阶轮烷合成效率的显著提升，暗示了随着轴变得拥挤，已穿上的大环之间产生了协同效应。
图4 | 由二酯1、二胺10和封端OEG轴16通过反转无金属活性模板合成[3]-、[4]-和[5]轮烷52、53和54。a，一锅法合成[2]、[3]、[4]和[5]聚轮烷（39和52-54）的混合物。向轴16（5当量）的甲苯溶液（5 mM）中，每日加入二酯1（1当量）和二胺10（1.1当量），共13天；之后浓缩至10 mM，继续每日补加反应物12天（共25天）。分离得到[2]轮烷39（45%）、[3]轮烷52（12%）、[4]轮烷53（4%）和[5]轮烷54（2%）。b，轮烷39、52、53和54的迭代合成。步骤ii：在标准条件下，由[2]轮烷39（5当量）出发，经一锅法（每日补加1和10，共14天）合成[3]轮烷52（55%）。步骤iii：由[3]轮烷52（5当量）出发，经一锅法（每日补加1和10，共3天）合成[4]轮烷53（>99%）。步骤iv：由[4]轮烷53（5当量）出发，经一锅法（每日补加1和10，共1天）合成[5]轮烷54（>99%）。c，[2]轮烷39（上）、[3]轮烷52（第二）、[4]轮烷53（第三）和[5]轮烷54（下）的部分¹H NMR谱图（600 MHz, CDCl₃, 295 K）。d，轮烷54的MS/MS（正离子）谱图，显示[53+Na]⁺、[52+Na]⁺和[39+Na]⁺的碎片峰。产率基于化合物1计算。r.：室温；MS/MS：串联质谱；m：大环数量。
为了揭示这一协同效应的本质，研究团队成功培养出[5]轮烷54的单晶并解析了其X射线晶体结构（图5a, 5b）。结构清晰地显示，四个大环紧密地螺旋堆叠在八聚乙二醇轴上，形成了一种拥挤的螺旋排列。大环之间通过广泛的酰胺-酰胺氢键和芳香堆积作用相互稳定，形成了一条贯穿整个轴的网络。这种预组织效应解释了为何第四个环的穿入反应能如此迅速且定量进行：一旦新形成的大环前体链开始围绕已拥挤的轴折叠，这些非共价作用便会引导其采取类似已穿入大环的构象，将反应端基在空间上拉近（图5c），从而极大加速了成环反应。对照实验表明，通过烯烃复分解的“被动模板”路径无法实现此过程，进一步证实了该协同效应是“反转活性模板”机制所特有。
图5 | [5]轮烷54的X射线晶体结构和提出的协同过渡态模型。a，[5]轮烷54的X射线晶体结构（热椭球体以30%概率显示）。为清晰起见，仅显示一个无序组分；封端基团和氢原子（除酰胺N-H和参与氢键的C-H外）已被省略。部分氢键距离（Å）：C9-H9C···O1B, 2.53; N2-H2A···O2A, 2.07; C24-H24A···O2A, 2.52; N2A-H2A···O2B, 2.14; C24A-H24C···O2B, 2.42; N2B-H2B···O2C, 2.12; C24B-H24E···O2C, 2.43; C9-H9A···O3, 2.55; C9-H9A···O4, 2.58; N1-H1···O4, 2.03; C11-H11A···O5, 2.33; C23A-H23D···O6, 2.45; C7A-H7AA···O7, 2.47; C23B-H23E···O7, 2.29; C19B-H19F···O8, 2.55; C24C-H24H···O9, 2.54; C1C-H1CA···O10, 2.28; N2C-H2C···O11, 2.05。b，[5]轮烷54的X射线晶体结构的空间填充模型。c，提出的形成[5]轮烷54的过渡态模型。新生成链与已穿入大环之间的分子间氢键作用稳定了链的卷曲折叠构象，使反应端基在空间上靠近，并活化对硝基苯酯，从而加速了轴上的大环化反应。氢键用绿色表示；键的形成和断裂用黑色虚线表示。
传统模板合成法最大的局限在于，所得轮烷的大环上不可避免地保留着用于模板合成的结构基元。为克服此瓶颈，研究团队展示了后期骨架编辑的威力（图6）。他们选取代表性[2]轮烷38，首先用硼烷将大环上的两个酰胺还原为胺，得到二胺轮烷55（65%产率）。然而，尝试用O-二苯基磷酰羟胺（DPPH）进行氮原子删除时，仅得到单删除产物56，表明环太小（23元环）不利于第二个氮原子的删除。为此，他们合成了具有更大环（27元环）和不同封端基的[2]轮烷57。该轮烷经还原和双氮原子删除两步反应（总产率16%），成功得到了环烃-OEG[2]轮烷58。核磁共振谱中，原与氮原子相邻的苄基质子显著高场位移（Δδ=-1.87 ppm），证实了结构编辑的成功。所得轮烷58是一个由环烃穿在OEG轴上的结构极为简单的机械互锁分子，是迄今为止合成的最简洁的机械互锁分子之一，几乎不含任何导向官能团。
图6 | 骨架编辑合成环烃-OEG [2]轮烷。a，从[2]轮烷38的大环上尝试双氮原子删除。酰胺还原为胺得到二胺[2]轮烷55，产率65%。然而，后续的氮删除仅生成单删除[2]轮烷56（补充信息第4节）。b，[2]轮烷57含有大四个碳原子的大环和ttBPMP封端基，以避免大环脱去（补充信息第4节）。经酰胺还原（步骤1，87%）和双氮原子删除（步骤2，18%），得到环烃-OEG [2]轮烷58，两步总产率16%。c，二酰胺[2]轮烷57（上）和双氮删除环烃-OEG [2]轮烷58（下）的部分¹H NMR谱图（600 MHz, CD₂Cl₂, 295 K）。THF：四氢呋喃。
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综上所述，这项工作开创了一种“反转”的无金属活性模板合成策略，利用灵活的OEG链作为催化剂和模板，引导大环围绕自身形成，高效构建了从[2]到[5]的一系列轮烷。该策略不仅产率高，而且通过后期骨架编辑，可以删除大环上的酰胺基团，获得结构极简的机械互锁分子，极大地拓展了轮烷的结构空间。更重要的是，研究中观察到的由轴拥挤效应引发的协同增强机制，为设计和合成更复杂、功能化的分子机器和互锁结构提供了全新思路。这项原理性的突破，有望推动机械键化学在设计、合成与应用方面迈上新台阶。
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